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Doctoral Thesis
2016
GLUT-1 content and interaction with stomatin in red blood cells from species without vitamin C biosynthesis and their relevance for diabetes mellitus type 1
GLUT-1 content and interaction with stomatin in red blood cells from species without vitamin C biosynthesis and their relevance for diabetes mellitus type 1
Abstract (English)
Ascorbic acid is commonly known as vitamin C. By definition, vitamins, with the exception of vitamin D, are substances which can not be synthesized, but are essential for the organism. In this light, vitamin C is special.
It is hypothesized that millions of years ago some species, like primates, Guinea pigs and fruit bats, lost the ability to synthesize ascorbate from glucose due to an inactivation of an enzyme called L-gulono-g-lactone oxidase. Since then, these species have been dependent on dietary intake of this micronutrient. Ascorbate is not only the most efficient watersoluble antioxidant, but also an important cofactor in neurotransmitter or collagen biosynthesis. An inadequate intake of this vitamin leads to scurvy.
In 2008, a French researcher documented that all species that lost the ability to synthesize ascorbic acid express a different facilitative glucose transporter isoform(GLUT) in their erythrocytes. The expressed GLUT-1 transports not only glucose but also dehydroascorbate which is the oxidized form of vitamin C. Was that different GLUT expression the keystone event for the evolutionary success of these species?
To examine the questions regarding the evolutionary benefit of this transporter expression, the kinetics of ascorbate and dehydroascorbate transport into erythrocytes from four different species were evaluated. Further, recycling and disposal of the transported vitamin as well as a possible accumulation were observed.
The results demonstrate that there are three different transport types of dehydroascorbate. One which does not transport the vitamin at all, one whose transport of dehydroascorbate competes with glucose and one which absorbs dehydroascorbate completely independent of the extracellular glucose concentration. After absorption, vitamin C is not recycled and is not disposed back into the extracellular fluid. Additionally, it is not stored in the cell until the erythrocyte undergoes apoptosis. The evolutionary benefit is found in an electron transfer across the erythrocyte membrane from intracellular ascorbate to the extracellular, oxidized form of vitamin C. In an energetic light, this recycling of extracellular vitamin C is more efficient than the de novo synthesis of the micronutrient. Therefore, the erythrocyte acts not as a reservoir for vitamin C storage, but as a reservoir for electron storage to prevent degradation and loss of dehydroascorbate in times of high oxidative stress. This electron reservoir becomes more important in diseases with high levels of oxidative stress.
A metabolic disorder, which is frequently described to be accompanied by high levels of oxidative stress and lowered vitamin C levels in plasma and cells, is Diabetes mellitus. The decreased plasma concentrations do not result from a smaller dietary intake. Probably, the uptake of dehydroascorbate into erythrocytes, and, therefore, the extracellular ascorbate recycling is disordered. Investigations of the distribution of GLUT-1 in different erythrocyte membrane subdomains showed that the regulation of this transporter is altered in subjects with diabetes mellitus type 1 compared to healthy controls. In vitro, no differences in dehydroascorbate transport rate could be observed, but significantly decreased intra-erythrocyte vitamin C concentrations were detected in vivo.
In conclusion, the altered regulation of GLUT-1 in the erythrocyte membrane in the case of diabetes can affect vitamin C recycling in plasma. A decreased ascorbate pool in the cells leads to a decreased recycling capacity, and, therefore, to a lower antioxidant defense outside the cell. Due to that knowledge, the recommended dietary intake of vitamin C in the case of diabetes mellitus must be reconsidered to prevent further complications.
Abstract (German)
Ascorbinsäure ist allgemein bekannt unter dem Begriff Vitamin C. Per Definition sind Vitamine, mit der Ausnahme von Vitamin D, Substanzen, die ein Organismus nicht selbst synthetisieren kann, aber die für sein Überleben essentiell sind. In diesem Fall ist Vitamin C etwas Besonderes.
Vor vielen Millionen Jahren verloren einige Arten von Lebewesen, wie Primaten, Meerschweinchen und Flughunde, die Fähigkeit Ascorbinsäure aus Glukose zu bilden. Auslöser hierfür war eine genetische Mutation, die zu einem inaktiven Enzym namens L-Gulono-g-Lacton Oxidase führte. Von diesem Zeitpunkt an waren genannte Arten auf die Zufuhr dieses Mikronährstoffes mit der Nahrung angewiesen.
Ascorbat ist nicht nur ein äußerst effektives, wasserlößliches Antioxidans, sondern auch ein wichtiger Kofaktor bei der Herstellung von Neurotransmittern und Kollagen. Eine unzureichende Zufuhr führt zu der typischen Mangelerscheinung von Vitamin C, genannt Skorbut.
Im Jahr 2008 konnte eine französische Forscherin zeigen, dass alle Arten, die die Fähigkeit zur Vitamin C Synthese verloren hatten, einen anderen Glukosetransporter(GLUT) in ihren Erythrozyten besaßen. Dieser Transporter, GLUT-1, transportiert nicht nur Glukose, sondern auch die oxidierte Form von Vitamin C, Dehydroascorbat. War diese veränderte Expression einer Transporter Isoform das Schlüsselereignis für das Überleben dieser Arten?
Um die Frage des evolutionären Vorteils dieser GLUT-1 Expression zu erörtern, wurde die Aufnahme von Ascorbat und Dehydroascorbat in Erythrozyten von vier verschiedenen Arten analysiert. Weiterführend wurden ein intrazelluläres Recycling mit anschließender Disposition sowie eine mögliche lebenslange Akkumulation von Vitamin C untersucht.
Die Ergebnisse konnten drei verschiedene Isoformen des Glukosetransporters identifizieren. Eine, die kein Vitamin C, sondern nur Glukose transportiert, in der zweiten ist eine Konkurrenz zwischen Dehydroascorbat und Glukose deutlich ersichtlich und in der dritten Form ist die Dehydroascorbat-Aufnahme nicht von Glukose beeinflussbar. Im Anschluss an die Aufnahme wird Dehydroascorbat zwar reduziert, aber nicht wieder in die extrazelluläre Flüssigkeit entsandt. Ebenso wird es nicht bis zum Zelltod angereichert. Der evolutionäre Vorteil der Dehydroascorbat-Aufnahme besteht in einem Elektronenfluss über die erythrozytäre Membran von intrazellulärem Ascorbat zu den extrazellulär lokalisierten, oxidierten Formen des Vitamins. Dieses Recycling von extrazellulärem Vitamin C ist energetisch effizienter als die de novo Synthese des Vitamins. Der Erythrozyt ist daher kein Speicher für Vitamin C, sondern ein Reservoir für Elektronen, die in Zeiten erhöhten oxidativen Stresses extrazelluläres Vitamin C durch Reduktion vor der Selbstzerstörung und der Ausscheidung schützen. Dieses Reservoir für Elektronen gewinnt in Erkrankungen an Relevanz, in denen vermehrt oxidativer Stress entsteht.
Diabetes mellitus ist eine Erkrankung des Zuckerstoffwechsels, die oft mit erhöhtem oxiativen Stress und verminderten Vitamin C-Spiegeln in Plasma und Zellen einhergeht. Diese verminderten Konzentrationen resultieren hierbei nicht von einer inadäquaten Zufuhr des Mikronährstoffes mit der Nahrung. Möglicherweise ist die Aufnahme von Dehydroascorbat in die Erythrozyten gestört, so dass weniger Elektronen für das Recycling von extrazellulärem Vitamin C bereitgestellt werden können.
Untersuchungen einer Verteilung von GLUT-1 zwischen verschiedenen Membranabschnitten im Erythrozyt zeigten, dass die Regulation des Transporters bei Patienten mit Diabetes verändert ist. In vitro resultierten keine Unterschiede im Transportverhalten von dieser veränderten Verteilung des Transporters. In vivo wurden jedoch signifikant verminderte Vitamin C Konzentrationen in Erythrozyten von Personen mit Diabetes beobachtet. Schlussendlich beeinflussen die gefunden Unterschiede in der GLUT-1 Distribution das Vitamin C Recycling im Plasma. Ein verminderter Gehalt an Vitamin C in den Erythrozyten führt zu einer schlechteren Reduktion von extrazellulärem Vitamin C und damit zu einem geringeren antioxidativen Schutz. Mit diesen neuen Erkenntnissen ist es nötig die Zufuhrempfehlungen für Patienten mit Diabetes noch einmal zu überdenken, um Ihnen einen optimalen Schutz vor oxidativem Stress und damit verbundenen Folgeerkrankungen zu gewährleisten.
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Faculty of Natural Sciences
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Institute of Nutritional Sciences
Examination date
2016-07-27
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English
Publisher
Publisher place
Classification (DDC)
570 Biology
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Original object
Standardized keywords (GND)
Sustainable Development Goals
BibTeX
@phdthesis{Frey2016,
url = {https://hohpublica.uni-hohenheim.de/handle/123456789/6054},
author = {Frey, Tabea Caroline},
title = {GLUT-1 content and interaction with stomatin in red blood cells from species without vitamin C biosynthesis and their relevance for diabetes mellitus type 1},
year = {2016},
school = {Universität Hohenheim},
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