Extensions and applications of generalized linear mixed models for network meta-analysis of randomized controlled trials

Abstract

Network meta-analyses of published clinical trials has received increased attention over the past years with some meta-analytic publications having had a big impact on the cost-benefit assessment of important drugs. Much of the research has been based on Bayesian analysis using so called base-line contrast model. The research in network meta-analysis methodology has in parts been isolated from other fields of mathematical statistics and is lacking an integrative framework clearly separating statistical models and assumptions, inferential principles, and computational algorithms. The very extensive past research on ANOVA and MANOVA of un- balanced designs, variance component models, generalised linear models with fixed and/or random effects, provides a wealth of useful approaches and insights. These models are especially common in agricultural statistics and this thesis extended the use of the general statistical methods mainly applied in agricultural statistics to applications of network meta-analysis of clinical trials. The methods were applied to four different research problems in separate manuscripts. The first manuscript was based on a simulated case (based on real example) where some of the trials provided individual patient data and some only aggregated data. The outcome type considered was continuous normally distributed data. This manuscript provides models for jointly model the individual patient data and aggregated data. It was also explored how much information is lost if data is aggregated and how to quantify the amount of lost information. The second manuscript was based a real life dataset with pain medications used in acute postoperative pain. The outcome of interest was binomial, whether a subject experienced pain relief or not. The dataset used for NMA included 261 trials with 52 different treatment and dose combinations, making it extraordinarily rich and large network. The third manuscript developed methods for a case of time-to-event-outcome extracted from published Kaplan-Meier curves of survival analyses. This re-generated individual patient data was then used to model and compare the Kaplan-Meier curves and hazards of different treatments. The fourth manuscript of the thesis was tackling the problem of between-trial variance estimation for a specific method of Hartung-Knapp in classical two-treatment meta-analysis. The main finding of the paper was that in some cases random effect meta-analysis using Hartung-Knapp method may yield shorter confidence intervals for combined treatment effect than fixed effect meta-analysis and therefore the recommendation is to always compare results from Hartung-Knapp method with fixed effect meta-analysis. This thesis explored and developed the use of generalized linear mixed models in a setting of network meta-analysis of randomized clinical trials. In practice the most popular analysis method in the field of network meta-analysis has been the baseline contrast model which is usually fitted in a Bayesian framework. The baseline contrast model and Bayesian estimation provides great flexibility, but also come with some unnecessary complications for certain types of analyses. This thesis showed how methods originally developed and extensively used in agricultural research can be used in other field providing efficient calculation, estimation, and inference. Some of the examples used in this thesis arose from analyses needed for real applications in drug development and were directly used in medical research.  

In den letzten Jahren haben Netzwerk-Meta-Analysen von publizierten Ergebnissen klinischer Studien viel Aufmerksamkeit erhalten und die Kosten-Nutzen-Einschätzung wichtiger pharmazeutischer Präparate in erheblichem Umfang beeinflusst. Ein Großteil der methodischen Forschung zur Meta-Analyse konzentrierte sich dabei auf Bayessche Methoden im sogenannten Baseline-Contrast-Modell. Diese methodischen Untersuchungen haben z.T. losgelöst von anderen Bereichen der mathematischen Statistik stattgefunden. Daher fehlte ein integrativer Rahmen, welcher mathematische Modelle und Annahmen, Prinzipien der Inferenz und Algorithmen zur Ermittlung von Effektschätzungen klar voneinander trennte. Die sehr umfangreichen Erkenntnisse zur Varianzanalyse (ANOVA und MANOVA) unbalanzierter Versuchsanordnungen, Varianzkomponentenmodellen sowie generalisierten linearen Modellen mit festen und zufälligen Effekten, welche in der Vergangenheit, nicht zuletzt im Bereich der Agrarwissenschaften, erlangt wurden, sind auch für die Methodik der Meta-Analyse sehr nützlich. Diese Arbeit erweitert die Nutzung solcher Methoden auf die Netzwerk-Meta-Analyse klinischer Studien. Die Anwendung dieser Methoden wird in vier Manuskripten dieser kumulativen Thesis dargestellt. Im ersten Manuskript wird eine Situation untersucht, bei der für einen Teil der untersuchten klinischen Studien individuelle Patientendaten (IPD) vorliegen, für einen anderen Teil indes nur aggregierte Daten (AD). Das Manuskript stellt Modelle vor, welche sich für die gemeinsame Analyse solcher Daten eignen. Es wird angenommen, dass die Daten Normalverteilungen entstammen. Die Daten wurden basierend auf realen Studiendaten simuliert. Das Manuskript untersucht, wieviel Information durch die Datenaggregation verloren geht und wie dieser Informationsverlust quantifiziert werden kann. Das zweite Manuskript untersucht einen Datensatz aus 261 klinischen Studien, in denen insgesamt 52 verschiedene Behandlungen gegen akute postoperative Schmerzen geprüft wurden. Die Zielgröße ist binär und hält fest, ob Schmerzlinderung erzielt wurde oder nicht. Aufgrund der vielen Studien und Behandlungen liegt hier ein aussergewöhnlich umfangreiches und komplexes Netzwerk vor. Im dritten Manuskript werden Methoden zur Analyse von Überlebenszeitdaten vorgestellt. Die Daten wurden mithilfe von Softwaretools aus publizierten Kaplan-Meier-Kurven extrahiert. Die so gewonnenen individuellen Patientendaten wurden benutzt, um die Überlebenskurven zu modellieren und die Hazardraten verschiedener Behandlungen zu vergleichen. Das vierte Manuskript betrachtet einen speziellen Aspekt der Inter-Studien-Varianzschätzung in der klassischen Meta-Analyse mit zwei Behandlungsarmen. Das Hauptergebnis dieser Untersuchung ist, dass die sogenannte Hartung-Knapp-Methode in Modellen mit zufälligen Effekten in bestimmten Fällen zu kürzeren Konfidenzintervallen für die kombinierte Behandlungseffektschätzung führen kann als die entsprechende Schätzung in einem Modell mit festen Effekten. Daher wird empfohlen, in konkreten Analysen beide Methoden zu verwenden und die Ergebnisse zu vergleichen. Übergreifendes Thema dieser Thesis ist die Untersuchung generalisierter linearer gemischter Modelle für Netzwerk-Meta-Analysen klinischer Studien. In der Praxis ist in diesem Bereich das Baseline-Kontrast-Modell mit Bayesschen Effektschätzungen das populärste Modell. Dieses Modell und die Methode der Bayes-Schätzung erlauben hohe Flexibilität, aber in manchen Fällen verkomplizieren sie die Analyse auf unnötige Weise. Diese Arbeit zeigt, wie Methoden, die ursprünglich in den Agrarwissenschaften entwickelt wurden und ausgiebig genutzt werden, auch für die Meta-Analyse klinischer Studien effiziente Schätz- und Inferenzmethoden zur Verfügung stellen. Einige der Beispiele in dieser Arbeit sind durch Anwendungen in der Medikamentenentwicklung motiviert und wurden bereits in konkreten medizinischen Forschungsvorhaben eingesetzt.