Investigation of fluidised bed coating : measurement, optimisation and statistical modelling of coating layers

Abstract

Fluidised bed coating describes a process to encapsulate particles. The coating layer is applied in order to protect the core material from chemical reactions with the environment, to control the release of drugs or to mask bad taste. Depending on the application, the coating layer must fulfil various quality requirements, such as completeness, homogeneity and minimum layer thickness. The measurement of the coating layer thickness is therefore necessary in order to determine appropriate parameters for an optimal coating process. This, however, is difficult in the investigated core particle size range of 100 to 500 μm with a coating layer thickness of around 10 μm. Fluorescent imaging of sliced particles or imaging of optical slices using confocal laser scanning microscopy are possible ways to make the coating layer visible and to measure the coating layer thickness using image analysis techniques. This leads to detailed images of the coating layer and an accurate description of the coating layer thickness distribution, but is rather time consuming due to tedious sample preparation and long image acquisition times. Consequently only relatively few particles are measured and used to draw conclusions on the population. Other methods like measurement of the change of particle size using laser diffraction or assessment of the volume ratio of coating to core material usually only deliver the mean thickness and no information on completeness and homogeneity of the coating. In the first part of this thesis a quick method for coating thickness measurement was developed based on a dissolution test. Sodium chloride was used as a core material and maltodextrin DE21 was used as a coating material. When dissolved in deionised water, sodium chloride raises the conductivity in contrast to maltodextrin. Therefore, the measurement of conductivity can be used to assess the dissolution curve of the core material. The coating layer delays the dissolution of the core and by comparison with the dissolution curve of pure sodium chloride the coating thickness distribution can be assessed by deconvolution. It was shown that this method is well reproducible and delivers reliable results comparable to other methods. The method is fast, which enables the measurement of many samples with replicates and using appropriate sample division should provide a good representation of the population. The shape of the thickness distribution allows the quantification of the three aforementioned quality parameters. The method was therefore used in the second part of this thesis in order to investigate the coating process using design of experiments. The four factors spray rate, air temperature, air velocity and concentration of the coating solution were investigated using a central composite design of experiments. The dissolution method was used to assess the coating quality. The particle size distribution was measured in order to quantify the agglomeration rate and the mass of deposited coating material was assessed by quantifying a tracer colour in order to assess the efficiency of the process. Significant quadratic models were fitted to all response variables. These were successfully used to find a local optimum within the investigated parameter space which allowed the formation of an optimal coating layer within a short time frame. The results of the previous investigations showed that the thickness distribution can be well described by a Weibull distribution. Furthermore, it was possible to confirm effects that were previously described in the literature, i.e. that a low concentration of the coating solution leads to more homogeneous coating layers. In order to give a general description of the coating layer, a statistical model of the coating thickness distribution was developed in the third part of this thesis and verified by a Monte-Carlo simulation. The model reproduces the experimentally determined effect of the concentration of the coating solution qualitatively and is able to calculate the mean thickness distribution with given concentration, contact angle, sprayed mass and core particle and droplet size. Appropriate adjustments of these parameters lead to a good agreement between the model and measured thickness distributions of real experiments. It was concluded that predominant spray drying of small droplets and an increase of concentration of the remaining droplets due to pre drying negatively affects the homogeneity of the coating layer. It was further confirmed that the Weibull distribution can be used to describe the coating layer thickness in the investigated thickness range. The thickness distribution transitions from the Weibull distribution to a normal distribution as the coating becomes thicker. Thin coatings with defects can be described by a clinched Weibull distribution containing the uncoated area fraction as an offset.

Das Wirbelschichtcoating ist ein Verfahren zum Umhüllen von Partikeln. Die Hüllschicht kann zum Schutz des Kernmaterials vor chemischen Reaktionen mit der Umgebung, zur Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen oder auch zur Geschmacksmaskierung aufgebracht werden. Abhängig vom Verwendungszweck der Hüllschicht muss diese bestimmte Qualitätskriterien wie Vollständigkeit, Gleichmäßigkeit und Mindestschichtdicke erfüllen. Die Messung der Schichtdicke ist daher nötig, um geeignete Prozessparameter für einen optimalen Beschichtungsprozess festlegen zu können. Dies ist im untersuchten Kernpartikel Größenbereich von ca. 100 bis 500 μm mit Schichtdicken um 10 μm jedoch mit Schwierigkeiten verbunden. Fluoreszenzaufnahmen von durchschnittenen Partikeln oder die Aufnahme von optischen Schnitten mittels Konfokaler Laserscanning Mikroskopie, sind eine Möglichkeit die Hüllschicht sichtbar zu machen und mittels Bildverarbeitung zu vermessen. Dies führt zu sehr detailreichen Aufnahmen der Hüllschicht und einer genauen Beschreibung der Schichtdickenverteilung, ist jedoch durch die Probenvorbereitung und Aufnahme der optischen Schnitte sehr zeitaufwändig. Konsequenz ist die Vermessung von relativ wenigen Partikeln, anhand derer auf die Schichtdickenverteilung der Grundgesamtheit geschlossen wird. Andere Methoden wie die Messung der Partikelgrößenänderung durch Laserbeugung oder die Bestimmung des Volumenverhältnisses von Hüll- zu Kernmaterial liefern in der Regel nur mittlere Schichtdicken und keine Information über die Vollständigkeit und Gleichmäßigkeit der Schicht. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher eine Schnellmethode zur Schichtdickenmessung entwickelt, die auf einem einfach durchführbaren Auflösungstest beruht. Verwendet wurde Tafelsalz als Kernmaterial und Maltodextrin DE21 als Hüllmaterial. Tafelsalz erhöht im Gegensatz zu Maltodextrin die Leitfähigfähigkeit bei der Auflösung in entionisierten Wasser. Daher kann mit einer Leitfähigkeitsmessung die Auflösungskurve des Kernmaterials gemessen werden. Durch die Hüllschicht wird die Auflösung des Kerns verzögert und mittels Vergleich mit der Auflösungskurve von reinem Tafelsalz kann durch Rückfaltung auf die Schichtdickenverteilung geschlossen werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Methode gut reproduzierbar ist und im Vergleich zu anderen Methoden verlässliche Ergebnisse liefert. Die Methode ist schnell, wodurch viele Proben in Mehrfachbestimmung gemessen werden können und durch geeignete Probenteilung ist eine gute Übereinstimmung mit der Grundgesamtheit zu erwarten. Anhand der Form der Schichtdickenverteilung können alle drei genannten Qualitätsmerkmale quantifiziert werden. Die Methode wurde daher im zweiten Teil der Arbeit verwendet, um den Beschichtungsprozess mittels statistischer Versuchsplanung näher zu untersuchen. Die vier Faktoren Sprührate, Lufttemperatur, Luftgeschwindigkeit und Konzentration der Sprühlösung wurden in einem Zentral Zusammengesetzen Versuchsplan untersucht. Die Auflösungsmethode wurde verwendet, um die Qualität der Schicht zu beurteilen. Die Partikelgrößenverteilung wurde gemessen, um den agglomerierten Anteil zu bestimmen, und die Masse des aufgesprühten Hüllmaterials wurde photometrisch mittels Farbstoff quantifiziert, um die Effizienz des Prozesses zu beurteilen. Für alle Antwortvariablen konnten signifikante quadratische Modelle angepasst werden. Diese konnten erfolgreich verwendet werden, um ein lokales Optimum im untersuchten Parameterraum zu bestimmen, dass es erlaubt in kurzer Zeit eine optimale Hüllschicht zu erzeugen. Die Ergebnisse aus den vorherigen Untersuchungen zeigten, dass die Schichtdicke im untersuchten Bereich gut mit einer Weibull-Verteilung beschrieben werden kann. Des Weiteren konnten Effekte bestätigt werden, die bereits vorher in der Literatur beschrieben wurden, z.B. dass eine geringe Sprühlösungskonzentration zu gleichmäßigeren Schichten führt. Um die Schichtdicke allgemein zu beschreiben, wurde im dritten Teil der Arbeit ein statistisches Modell der Schichtdickenverteilung entwickelt und durch eine Monte-Carlo Simulation verifiziert. Das Modell gibt den experimentell ermittelten Effekt der Sprühlösungskonzentration qualitativ wieder und kann direkt die mittlere Schichtdickenverteilung bei gegebener Konzentration, Kontaktwinkel, Aufsprühmenge sowie Kernpartikel- und Tropfengröße berechnen. Durch geeignete Anpassung der Parameter war das Modell in der Lage, gemessene Schichtdickenverteilungen realer Experimente zu beschreiben. Daraus konnte geschlossen werden, dass die bevorzugte Sprühtrocknung kleiner Tropfen und Konzentrationserhöhung durch Vortrocknung der verbliebenen Tropfen die Gleichmäßigkeit der Hüllschicht negativ beeinflusst.