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Mechanismen der diätinduzierten Störungen auf die Darmbarrierefunktion
(2024) Filipe Rosa, Louisa; Bischoff, Stephan C.
Störungen der Darmbarriere sind bei der Entstehung intestinaler und metabolischer Erkrankungen involviert. Dabei beeinflussen sowohl intrinsische als auch extrinsische Faktoren die Funktionalität der Darmbarriere. Obwohl dieser Zusammenhang generell akzeptiert ist, sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen nicht hinreichend aufgeklärt. Darüber hinaus gibt es kaum Konzepte, wie eine dysfunktionale Darmbarriere diagnostisch genutzt oder therapeutisch behandelt werden könnte. Im Rahmen des vorliegenden Promotionsprojektes wurden deshalb die molekularen Effekte extrinsischer Nahrungsfaktoren sowie intrinsischer neuronaler und immunologischer Faktoren auf die Darmbarriere untersucht. Darüber hinaus wurde ein therapeutischer Ansatz bei diätinduzierter Darmbarrierestörung evaluiert sowie die Bedeutung der Darmbarrierefunktion für die Diagnostik von Nahrungsmittelunverträglichkeiten (NMUs) geprüft. Sowohl Mangelernährung als auch Überernährung wirken sich negativ auf die Darmbarriere aus. In Vorarbeiten wurden Darmbarrierestörungen im Tiermodell für Adipositas untersucht und gezeigt, dass Präbiotika und kurzkettige Fettsäuren präventiv wirksam sind. Im Rahmen des ersten Promotionsprojektes wurden die Auswirkungen eines Vitamin A (VA)- und Vitamin D (VD)-Mangels auf die Darmbarrierefunktion untersucht. Dazu wurden 36 C57BL/6J Mäuse für 12 Wochen entweder mit einer Kontrolldiät, einer Vitamin A-defizienten oder einer Vitamin D-defizienten Diät gefüttert und die Rolle verschiedener Signalwege in einem Organoid- Zellmodell evaluiert. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl ein VA- als auch ein VD-Mangel die immunologische Darmbarriere, insbesondere die antimikrobielle Peptidabwehr, im Ileum und Colon beeinträchtigten. Diese Veränderungen gingen mit Störungen des Wnt-Signalweges und vermehrten inflammatorischen Prozessen im Colon einher. Zudem regulierten VA und VD die Expression antimikrobieller Peptide durch den Jak/STAT5-Signalweg. Die Ergebnisse zeigen, dass VA und VD die Darmbarrierefunktion beeinflussen und dass bei Mangelernährung der Vitaminstatus überprüft und gegebenenfalls korrigiert werden sollte. Im zweiten Promotionsprojekt wurde die Darmbarrierefunktion in einem Tiermodell für Adipositas untersucht. Insbesondere wurde die Rolle des intestinalen serotonergen Systems nach Barrierestörung durch eine Western-Style Diät (WSD) sowie die Darm-Leber-Achse analysiert. Dazu wurden 32 Mäuse, welche einen knock-out im Gen für den Serotonin- Wiederaufnahme-Transporter (SERT) aufweisen (SERT-/-) sowie 32 Wildtyp Mäuse (SERT+/+) für 12 Wochen entweder mit einer Kontrolldiät oder einer WSD mit oder ohne 30 %-iger Fruktoselösung (F) gefüttert. Die Ergebnisse zeigen, dass Veränderungen des intestinalen serotonergen Systems die Gen- und Proteinexpression von Tight Junctions (TJ) reduzierten, was mit einer erhöhten Dünndarmpermeabilität einherging. SERT-/- Mäuse wiesen eine Abnahme der Mukusproduktion sowie der antimikrobiellen Peptidabwehr auf. Dadurch kam es zu einer vermehrten bakteriellen Translokation und einer Zunahme von Leberentzündung und -steatose. Somit spielt das serotonerge System bei der Entwicklung von Darmbarrierestörungen, bakterieller Translokation sowie metabolischen Erkrankungen eine Rolle. Im dritten Promotionsprojekt wurden neue Therapieansätze zur Behandlung von Darmbarrierestörungen untersucht. Konkret wurde geprüft, ob antimikrobielle Peptide diätinduzierte Störungen der Darmbarriere sowie metabolische Folgeerkrankungen reduzieren. Dazu erhielten 84 C57BL/6J Mäuse für 18 Wochen entweder eine Kontrolldiät oder eine WSD±F. Ab der 13. Versuchswoche wurden die Mäuse zusätzlich entweder mit HD51-9, hBD2 oder einem Kontrollpeptid behandelt. Zudem wurden potenzielle Signalwege anhand des Organoid-Zellmodells evaluiert. Die Ergebnisse zeigen, dass eine 6-wöchige Defensinbehandlung mit HD51-9 oder hBD2 den Grad der Lebersteatose sowie die Glukosetoleranz bei WSDF-gefütterten Mäusen verbesserte, die Expression ilealer TJ-Proteine erhöhte und die Darmpermeabilität reduzierte. Des Weiteren resultierte die therapeutische Intervention in einer Zunahme der intestinalen antimikrobiellen Peptidabwehr, wobei der Wnt-, TLR/Myd88-, p38 MAPK sowie der Jak/STAT-Signalweg in diese Defensinvermittelten Effekte involviert waren. Defensin-Peptide sind somit ein neuer, vielversprechender Therapieansatz für die Behandlung einer dysfunktionalen Darmbarriere. Im vierten Promotionsprojekt wurde untersucht, ob die Darmbarriere, das enterische Nervensystem (ENS) sowie das mukosale Immunsystem bei der Pathologie von Nicht- Zöliakie-Weizensensitivität (NCWS) involviert sind. Dazu wurden 142 Patienten rekrutiert und anhand einer Allergiediagnostik als betroffen (n = 94) oder nicht betroffen (n = 48) klassifiziert. Zudem wurden mittels einer oralen, doppelblinden, placebokontrollierten Weizenprovokation (DBPCFC) 15 Patienten mit NCWS sowie 19 Kontrollen identifiziert. Anschließend wurden 78 Patienten im Rahmen einer konfokalen Laserendoskopie (CLE) duodenal mit Nahrungsmittelallergenen provoziert. Die Untersuchungen von Gewebeproben mittels RNA-Sequenzierung sowie histologischer und immunhistochemischer Färbungen zeigen, dass Patienten mit NCWS eine Veränderung der Mastzellzahl, eine vermehrte Aktivierung des ENS und möglicherweise Veränderungen des Defensinsystems der Darmbarriere aufwiesen. Im Rahmen der Promotionsprojekte konnten Mechanismen, die diätinduzierten Darmbarrierestörungen zugrunde liegen, beschrieben und ein neuer Therapieansatz aufgezeigt werden. Die Daten unterstreichen die Bedeutung der Darmbarriere für die Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie ernährungsassoziierter Erkrankungen.